毛璩（？—405年），字叔琏，荥阳阳武（今河南原阳县）人，东晋末年将领。他是征虏将军毛宝之孙，益州刺史毛穆之之子。
毛璩弱冠时担任右将军桓豁参军，后为卫将军谢安参军，除尚书郎。 淝水之战后，因追击前秦苻坚，迁宁朔将军、淮南太守。 后转任建威将军、益州刺史。 晋安帝初年，进号征虏将军。桓玄篡位时，毛璩扣留其使者，传檄讨伐桓玄，派兵屯驻白帝。 桓玄之乱平定后，被任命为征西将军、散骑常侍，都督益、梁、秦、凉、宁五州军事。 义熙元年（405年），毛璩派参军谯纵率军东征，蜀人不愿远征，谯纵遂反叛，杀害毛璩之弟毛瑾。 毛璩回成都讨伐叛军，反被部下所害。 后被追封为归乡公。
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