伊朗与美国矛盾的根源是多方面的，包括历史宿怨、意识形态对立、地缘博弈、核安全焦虑与经济利益冲突等。
1953年，美国联合英国策划“阿贾克斯行动”，推翻伊朗民选首相摩萨台，扶植亲美的巴列维王朝复辟，干涉伊朗内政、攫取石油资源，为两国矛盾埋下仇恨种子。1979年伊朗伊斯兰革命推翻巴列维王朝后，伊朗学生占领美国驻伊朗大使馆，扣押52名使馆人员长达444天，美国随即与伊朗断交并实施制裁，两国关系从盟友彻底转变为死敌。两伊战争期间，美国支持伊拉克打击伊朗，还曾误击伊朗民航客机，造成200多人遇难，进一步加深了伊朗对美国的仇恨。
伊朗伊斯兰政权将反美反以作为立国纲领，视其为反抗西方霸权的神圣使命。而美国将伊朗的伊斯兰政权视为对自身价值观和霸权秩序的“异端”，担心伊朗崛起会动摇其在中东的主导地位，威胁石油美元体系的稳定。这种意识形态上的根本对立，使得两国在政治、文化等多个层面难以调和。
伊朗通过支持黎巴嫩真主党、也门胡塞武装等力量，形成包围以色列、牵制美国的地区网络，持续削弱美以在中东的军事存在与影响力。美国则试图通过战争重塑中东霸权，巩固对沙特、阿联酋等海湾国家的控制，双方在中东地区的地缘政治利益冲突激烈。
美国要求伊朗彻底放弃铀浓缩、拆除核心核设施、限制弹道导弹研发，试图消除伊朗的战略威慑能力。而伊朗坚持和平利用核能是国家主权，将核计划视为维护国家安全、抵御外部干预的核心手段，双方在核问题上的立场难以调和。
美国实施的“极限施压”政策，使伊朗石油出口从每日250万桶骤降至30万桶，通货膨胀率一度突破50%。但制裁未能达到预期效果，反而强化了伊朗政权“抵抗经济”的叙事，进一步加剧了双方的经济矛盾。
