《血源诅咒》的故事围绕着一个古老的神学院——拜尔沃金斯展开，他们在亚楠的古墓中发现了苏美鲁女王的遗迹，这导致了一系列疯狂与探索的交织。学院试图用血疗来治疗那些发疯的探索者，但院长随后质疑其效果，转而支持符文技术。劳伦斯教授对此持反对，离开学院成立了治愈教会，其核心理念是通过血疗实现进化，然而这伴随着血源的污染和兽化副作用，猎人被雇佣来清理这些负面影响。
亚楠附近的渔村发生了古神科斯的尸体事件，学院的行动导致了更深入的实验，如利用寄生虫培养灵视。曼西斯学会作为教会的另一个分支，进行着复活古神与知识探索的危险行为，他们的目标是与宇宙之女接触。倍等期下孙鸡丰使刀斧手集团则致力于消除污染的血液，防止血疗的混乱发展。
游戏的剧情中，古神与猎人梦境紧密相连，猎人格曼创造梦境以对抗死亡，但代价是无尽狩猎。主角面临抉择，献祭生命或反抗，这关系到他们是否成为古神的继承人，或者陷入古神的诱惑。血源诅咒中还涉及到武器获取，如圣剑的获得，以及隐藏地图的探索，如亚哈古尔和雷霆的获取，揭示了游戏更为丰富的世界和深度的剧情设计。
