《守望先锋》的剧情围绕智械危机、守望先锋组织的兴衰以及各方势力间的冲突展开，构建了一个庞大且复杂的科幻世界，以下为详细介绍：
死神成为暗影守望指挥官后参与清理非法组织任务，死局帮解体，死局帮成员杰西·麦克雷被死神看中加入暗影守望，而艾什被捕入狱。
韩国遭遇巨型机械怪物袭击，宋哈娜（D.VA）出手成功抵御此次袭击，名声大噪。基本在同一时期，月球基地叛变，温斯顿乘坐火箭成功逃离。
天使投身人道主义事业，被守望先锋发现后招入麾下。休眠在森林里的堡垒因一次意外重新激活。
莫伊拉·奥德莱恩因发布极具争议的文章被守望先锋谴责，岛田源氏和岛田半藏展开大战，源氏身负重伤被天使抢救成功，并且更换了机械身躯加入暗影守望，死神邀请莫伊拉加入暗影守望。
守望先锋一处设施受到黑爪攻击，死神带队前往发起反击，“威尼斯行动”开始，源氏、麦克雷、莫伊拉参与此次行动，黑爪进入人们视野。
冒险家莉娜·奥克斯顿（猎空）加入守望先锋，猎空装备温斯顿研发的“跃空者”配合“时间加速器”让设备稳定并投入战场。
“归零者”在英国国王大道叛变，守望先锋前往镇压，“国王行动”拉开序幕，莱因哈特带队，托比昂、天使和猎空（作为新兵）参与任务且表现优异。
奥古迪姆取代奥迪耶米成为“末日铁拳”并成为黑爪高层。原守望先锋探员艾米莉·拉克瓦被黑爪绑架并重塑神经改造成为“黑百合”，但后期表现来看貌似没有被改造成功。
随后末日铁拳被守望先锋击败被捕入狱，全新身份的黑百合射伤了安娜，安娜从此失踪。麦克雷和源氏相继离开守望先锋，麦克雷开始流浪，用自己的方式伸张正义；源氏开始排斥自己的机械身躯，周游世界遇到智械僧侣禅雅塔，受其教诲开始重新接受机械身躯。
守望先锋总部爆炸，具体原因不明，莱因哈特因年龄原因被强制退役，守望先锋被强制解散，布丽吉塔·林德霍姆成为莱因哈特的助手。
多拉多发生核泄漏、76潜入守望先锋观测站被发现、黑爪试图夺取展馆的“末日拳套”、半藏潜入花村与源氏发生冲突、美从南极实验室的极冻中苏醒、士兵76与死神安娜重逢、黑百合在国王大道刺杀孟达塔、黑影威胁卡特娅·沃斯卡亚、铁拳越狱并成功抢夺“末日拳套”。
即将推出的哈瓦那行动按照时间线推断在国王行动之后，从暴雪发出的音频资料可知，安娜建议还身为指挥官的76派猎空带队，因为她在上次行动表现优异，且录音提到莱因哈特因行动受伤并埋怨76的指挥失误，但应该不是在国王行动受伤。
